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Professeur
à l'Institut Pasteur
Alain
Israël, né le 13 juin 1949, docteur ès sciences
(1980), est directeur de recherche au CNRS et professeur à
l'Institut Pasteur de Paris, où il dirige depuis 1992 l'unité
"Biologie moléculaire de l'expression génique".
Alain Israël a consacré ses recherches
à comprendre comment une cellule répond aux signaux
venus de l'extérieur et comment elle modifie en conséquence
sa physiologie et son programme génétique.
Alain Israël a
centré ses recherches sur deux voies de signalisation,
les voies NF- B
et Notch, en utilisant des approches biochimiques et génétiques.
Pour l'étude de la voie NF-B,
qui joue un rôle critique dans les réponses immune,
inflammatoire et anti-apoptotique, il a cloné en 1990 le
premier membre de cette famille de facteurs de transcription.
En 1998, il a cloné, par complémentation de lignées
déficientes pour NF-B,
la molécule NEMO, élément central du complexe
de kinases impliqué dans la réponse à la
majorité des signaux d'activation de NF-B.
Puis, en collaboration avec un consortium international, il a
identifié la première maladie génétique
humaine due à un défaut d'activation de la voie
NF-B.
Cette pathologie, Incontinentia Pigmenti (IP), est due à
des mutations dans le gène NEMO entraînant une inactivation
complète de la molécule NEMO. Il a identifié
ensuite des pathologies caractérisées par un ensemble
complexe de symptômes et qui sont dues à des mutations
hypomorphes du gène NEMO. Plus récemment il a cloné
un régulateur négatif de la voie NF-B,
codé par un gène suppresseur de tumeur, qui est
une deubiquitinase, exprimant une spécificité nouvelle
par rapport aux chaînes d'ubiquitine.
Alain Israël et son équipe ont également étudié
les mécanismes moléculaires de la voie de signalisation
Notch , qui joue un rôle fondamental lors de décisions
de différenciation dans de multiples tissus, ce depuis
la mouche et le ver jusqu'à l'homme. Ils ont proposé
et démontré en partie un mode de fonctionnement
de cette voie qui est maintenant couramment admis. Selon ce modèle,
la voie Notch fonctionne d'une manière assez particulière,
à savoir que le récepteur active directement la
transcription de ses gènes-cibles. Ce mode d'activation
implique trois coupures protéolytiques successives, dont
deux ont été identifiées et caractérisées
par le groupe d'Alain Israël. La troisième coupure
libère la région intracellulaire de Notch, et l'équipe
d'Alain Israël a montré que cette région est
transportée jusqu'au noyau, où elle se fixe indirectement
sur les régions régulatrices des gènes-cibles
de Notch en s'associant avec une protéine qui lie l'ADN.
Plus récemment ils ont mis en évidence que ce modèle
linéaire de type oui/non ne rendait pas exactement compte
de la complexité de la voie d'activation Notch, et que
les différentes étapes de protéolyse impliquées
étaient elles-mêmes contrôlées par des
événements impliquant des modifications post-traductionnelles
telles que phosphorylation et ubiquitination.
Mots
clés : signalisation eucaryote, transcription, NF-kappaB,
Notch
Prix
et distinctions
Membre de l'European Molecular Biology
Organisation (1996)
Prix Rosen de cancérologie de la Fondation pour la recherche
médicale (1997)
Membre de l'Academia Europea (2000)
Publications les plus représentatives
KIERAN M., BLANK V., LOGEAT F., VANDEKERCKHOVE
J., LOTTSPEICH F, LE BAIL O., URBAN M. B., KOURILSKY P., BAEUERLE
P. A. & ISRAEL A.
The DNA-binding subunit of NF-B
is identical to factor KBF1 and homologous to the rel oncogene
product
Cell (1990) 62, 1007-1018
RICE N.R., MACKICHAN M.L.
& ISRAEL A.
The precursor of NF-B
p50 has IB-like
functions
Cell (1992) 71, 243-253
JARRIAULT S., BROU C. ,
LOGEAT F., SCHROETER E.H., KOPAN R. & ISRAEL, A.
Signaling downstream of activated mammalian Notch
Nature (1995) 377, 355-358
YAMAOKA S., COURTOIS C.,
BESSIA C., T. WHITESIDE, S.T., WEIL R., AGOU F., KIRK H.E.,
KAY R.J.& ISRAEL A.
Complementation cloning of NEMO, a component of the IB
Kinase Complex essential for NF-B
activation
Cell (1998) 93, 1231-1240
LOGEAT F., BESSIA C., BROU
C., LEBAIL O., JARRIAULT S., SEIDAH N.G & ISRAEL A.
The Notch1 receptor is constitutively cleaved by a furin-like
convertase
Proc Natl Acad Sci USA, (1998) 95, 8108-8112
BROU C., LOGEAT F., GUPTA
N., BESSIA C., LEBAIL O., DOEDENS J.R., CUMANO A. ROUX P., BLACK,
R. & ISRAEL A.
A novel proteolytic cleavage involved in Notch signaling : role
of the disintegrin-metalloprotease TACE.
Mol Cell, (2000) 5, 207-216
SMAHI A. et al. (International
Incontinentia Pigmenti Consortium)
Genomic rearrangement in NEMO impairs NF-B
activation and is a cause of incontinentia pigmenti.
Nature (2000) 405, 466-472
WEIL R., SCHWAMBORN K.,
ALCOVER A., BESSIA C., DI BARTOLO V.& ISRAEL A.
Induction of the NF-B
cascade by recruitment of the scaffold molecule NEMO to the
T Cell Receptor.
Immunity (2003) 18, 13-26
KOVALENKO, A., CHABLE-BESSIA,
C., CANTARELLA, G., ISRAEL, A., WALLACH, D. & COURTOIS,
G.
Tumor suppressor CYLD negatively regulates NF-B
signaling by deubiquitylation
Nature (2003) 424, 801-805
GUPTA-ROSSI, N., SIX E.,
LEBAIL O., LOGEAT F., CHASTAGNER P., OLRY A., ISRAEL, A. &
BROU C.
Monoubiquitination and endocytosis direct gamma-secretase cleavage
of activated Notch receptor
J Cell Biol (2004) 166, 73-83
Le
25 février 2005
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